藥友科普|提問：谷胱甘肽還能幫助治療肝豆?fàn)詈俗冃裕?/h1>
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肝豆?fàn)詈俗冃杂址Q威爾遜病(Wilson's disease)屬于常染色體隱性遺傳疾病，是罕見病中的“常見病”。該疾病是由銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶（ATP7B）功能缺陷導(dǎo)致的，會造成膽道排銅障礙，最終大量銅蓄積于肝、腦、腎和角膜等組織臟器。因此患者會出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer ring，K-F環(huán)）等表現(xiàn)。
流行病學(xué)
全球ATP7B突變基因攜帶者為1/90，Wilson病患病率約0.25/10000-4/10000，由于臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診，因此該患病率可能較真實情況偏低。
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肝豆?fàn)詈俗冃钥砂l(fā)病于任何年齡段，最常發(fā)生在5歲至35歲之間，小于10歲的患者多以肝臟癥狀首發(fā)。研究顯示，表現(xiàn)為神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀的患者中，男性多見；表現(xiàn)為肝臟癥狀的患者中，女性多見。
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發(fā)病機(jī)制
食物中的銅通過門靜脈運(yùn)輸，最終進(jìn)入到維持全身銅平衡的器官-肝臟中，由于銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶功能障礙導(dǎo)致膽道銅排泄障礙，肝臟中的銅逐漸積聚。當(dāng)肝臟儲存銅的能力耗盡時，過量的非銅藍(lán)蛋白銅進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，沉積在各種器官中，產(chǎn)生肝外銅毒性。
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銅(Cu)毒性對各器官的影響
來源：Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease
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臨床表現(xiàn)及診斷
以肝臟受累為主要表現(xiàn)的Wilson病患者發(fā)病相對較早（>2歲就可能發(fā)?。窠?jīng)系統(tǒng)病變常較肝病晚10年出現(xiàn)（通常>15歲）。很大一部分無癥狀患者是由于轉(zhuǎn)氨酶水平升高而意外確診的，或者是在家庭篩查過程中確診的。
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肝臟受累主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高以及相關(guān)癥狀，如肝腫大、門脈高壓、食管靜脈曲張等；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可以出現(xiàn)如震顫、肌張力障礙、舞蹈障礙、流口水、吞咽困難或構(gòu)音障礙的癥狀；除此以外患者還可能出現(xiàn)K-F環(huán)、葵花樣白內(nèi)障、溶血性貧血等癥狀。
Wilson病患者一般通過銅代謝相關(guān)生化檢查、裂隙燈檢查角膜K-F環(huán)、血尿常規(guī)、肝功檢測、基因篩查及影像學(xué)進(jìn)行檢測診斷。
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藥物治療
針對Wilson病治療的核心是促進(jìn)銅的排出和減少銅的吸收，促進(jìn)銅排出的藥物主要有D-青霉胺、二巰丙磺酸鈉和二巰丁二酸；減少銅吸收的藥物包括鋅劑和四硫代鉬酸銨；對于肝損傷的患者，還需護(hù)肝治療。
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D-青霉胺可通過巰基螯合銅，促進(jìn)銅從尿排泄，也可誘導(dǎo)肝細(xì)胞金屬硫蛋白的產(chǎn)生，與銅結(jié)合后可減輕銅的肝毒性，是目前治療Wilson病最常用的藥物。但D-青霉胺不良反應(yīng)較多，常會出現(xiàn)過敏反應(yīng)及腎臟損傷，目前在歐美國家已使用曲恩汀替代，但曲恩汀在我國尚未上市。
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鋅劑可誘導(dǎo)腸黏膜細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，金屬硫蛋白對銅的親合力強(qiáng)，易于與腸黏膜細(xì)胞內(nèi)的銅結(jié)合，同時可以逆轉(zhuǎn)Wilson病患者體內(nèi)氧化型與還原型谷胱甘肽的失衡。
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根據(jù)2022年9月美國肝病學(xué)會發(fā)表的最新版Wilson病診斷和治療指導(dǎo)意見：所有新確診Wilson病的患者均應(yīng)該啟動終生藥物治療；癥狀性Wilson病患者的初始治療應(yīng)該包括一種螯合劑；無癥狀患者的治療可以用螯合劑或鋅劑。
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谷胱甘肽對治療肝豆?fàn)詈俗冃缘膸椭?/span>
國外有研究發(fā)現(xiàn)，銅與谷胱甘肽在鎂鹽及ATP的催化下可在體外合成銅藍(lán)蛋白，這為谷胱甘肽治療肝豆?fàn)詈俗冃蕴峁┝死碚摶A(chǔ)。
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谷胱甘肽主要由人體肝臟合成，是細(xì)胞內(nèi)最重要的非蛋白巰基化合物，含巰基極為豐富，具有抑制細(xì)胞凋亡，活性氧化還原系統(tǒng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等作用。
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在肝豆?fàn)詈俗冃灾委熤泄入赘孰目梢越j(luò)合細(xì)胞中的銅，并將其轉(zhuǎn)移到金屬硫蛋白（MT）中儲存，同時防止MT中半胱氨酸殘基的氧化，使更多MT半胱氨酸殘基僅用于金屬螯合。除以上作用之外，谷胱甘肽還可以治療肝豆?fàn)詈俗冃砸鸬母闻K損傷。
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來源：The role of glutathione in copper metabolism and toxicity
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國內(nèi)以谷胱甘肽、D-青霉胺、二巰丁二酸作為對照治療Wilson病，3個藥物的有效率相當(dāng)，而谷胱甘肽的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)少于二巰丁二酸和D-青霉胺。
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飲食注意及預(yù)后
對于Wilson病患者患者日常應(yīng)該避免攝入含高濃度銅的食物，如：動物內(nèi)臟、豆類、貝殼類、堅果、巧克力、鴨鵝肉等，不用銅制的餐具及用具。如果日常飲用的是井水或通過銅管運(yùn)輸?shù)乃?，?yīng)檢查其含銅量，如果水的銅含量高，建議使用凈水系統(tǒng)。
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Wilson病患者需要進(jìn)行長期規(guī)范的限銅抗銅治療，作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長；如果不遵醫(yī)囑、隨意服藥或自行中止治療，很可能會出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并可能在短期內(nèi)發(fā)生終末期肝病或嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡。
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參考文獻(xiàn)：
1.中國肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南（2021年版）
2.肝豆?fàn)詈俗冃栽\療指南（2022年版）
3.賈繼東,歐曉娟等.《2022年美國肝病學(xué)會實踐指導(dǎo)：肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷和治療》意見要點(diǎn)[J],臨床肝膽病雜志,2022,38(12):2709-2711.
4.Anna Jopowicz,Beata Tarnacka.Neurological Wilson’s Disease Signs—Hepatic Encephalopathy or Copper T oxicosis? Diagnostics (Basel).2023,13,893.
5.張波,楊雄杰等.谷胱甘肽片治療肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床研究[J],中國新藥與臨床雜志,2011,30(3):199-202.
6.Anna C , Tomasz L et al.Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease.Nat Rev Dis Primers; 2018,4(1): 21.
7.Freedman JH, et al.The role of glutathione in copper metabolism and toxicity. J Biol Chem. 1989.
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肝豆?fàn)詈俗冃杂址Q威爾遜病(Wilson's disease)屬于常染色體隱性遺傳疾病，是罕見病中的“常見病”。該疾病是由銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶（ATP7B）功能缺陷導(dǎo)致的，會造成膽道排銅障礙，最終大量銅蓄積于肝、腦、腎和角膜等組織臟器。因此患者會出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer ring，K-F環(huán)）等表現(xiàn)。
流行病學(xué)
全球ATP7B突變基因攜帶者為1/90，Wilson病患病率約0.25/10000-4/10000，由于臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診，因此該患病率可能較真實情況偏低。
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肝豆?fàn)詈俗冃钥砂l(fā)病于任何年齡段，最常發(fā)生在5歲至35歲之間，小于10歲的患者多以肝臟癥狀首發(fā)。研究顯示，表現(xiàn)為神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀的患者中，男性多見；表現(xiàn)為肝臟癥狀的患者中，女性多見。
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發(fā)病機(jī)制
食物中的銅通過門靜脈運(yùn)輸，最終進(jìn)入到維持全身銅平衡的器官-肝臟中，由于銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶功能障礙導(dǎo)致膽道銅排泄障礙，肝臟中的銅逐漸積聚。當(dāng)肝臟儲存銅的能力耗盡時，過量的非銅藍(lán)蛋白銅進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，沉積在各種器官中，產(chǎn)生肝外銅毒性。
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銅(Cu)毒性對各器官的影響
來源：Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease
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臨床表現(xiàn)及診斷
以肝臟受累為主要表現(xiàn)的Wilson病患者發(fā)病相對較早（>2歲就可能發(fā)?。窠?jīng)系統(tǒng)病變常較肝病晚10年出現(xiàn)（通常>15歲）。很大一部分無癥狀患者是由于轉(zhuǎn)氨酶水平升高而意外確診的，或者是在家庭篩查過程中確診的。
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肝臟受累主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高以及相關(guān)癥狀，如肝腫大、門脈高壓、食管靜脈曲張等；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可以出現(xiàn)如震顫、肌張力障礙、舞蹈障礙、流口水、吞咽困難或構(gòu)音障礙的癥狀；除此以外患者還可能出現(xiàn)K-F環(huán)、葵花樣白內(nèi)障、溶血性貧血等癥狀。
Wilson病患者一般通過銅代謝相關(guān)生化檢查、裂隙燈檢查角膜K-F環(huán)、血尿常規(guī)、肝功檢測、基因篩查及影像學(xué)進(jìn)行檢測診斷。
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藥物治療
針對Wilson病治療的核心是促進(jìn)銅的排出和減少銅的吸收，促進(jìn)銅排出的藥物主要有D-青霉胺、二巰丙磺酸鈉和二巰丁二酸；減少銅吸收的藥物包括鋅劑和四硫代鉬酸銨；對于肝損傷的患者，還需護(hù)肝治療。
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D-青霉胺可通過巰基螯合銅，促進(jìn)銅從尿排泄，也可誘導(dǎo)肝細(xì)胞金屬硫蛋白的產(chǎn)生，與銅結(jié)合后可減輕銅的肝毒性，是目前治療Wilson病最常用的藥物。但D-青霉胺不良反應(yīng)較多，常會出現(xiàn)過敏反應(yīng)及腎臟損傷，目前在歐美國家已使用曲恩汀替代，但曲恩汀在我國尚未上市。
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鋅劑可誘導(dǎo)腸黏膜細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，金屬硫蛋白對銅的親合力強(qiáng)，易于與腸黏膜細(xì)胞內(nèi)的銅結(jié)合，同時可以逆轉(zhuǎn)Wilson病患者體內(nèi)氧化型與還原型谷胱甘肽的失衡。
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根據(jù)2022年9月美國肝病學(xué)會發(fā)表的最新版Wilson病診斷和治療指導(dǎo)意見：所有新確診Wilson病的患者均應(yīng)該啟動終生藥物治療；癥狀性Wilson病患者的初始治療應(yīng)該包括一種螯合劑；無癥狀患者的治療可以用螯合劑或鋅劑。
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谷胱甘肽對治療肝豆?fàn)詈俗冃缘膸椭?/span>
國外有研究發(fā)現(xiàn)，銅與谷胱甘肽在鎂鹽及ATP的催化下可在體外合成銅藍(lán)蛋白，這為谷胱甘肽治療肝豆?fàn)詈俗冃蕴峁┝死碚摶A(chǔ)。
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谷胱甘肽主要由人體肝臟合成，是細(xì)胞內(nèi)最重要的非蛋白巰基化合物，含巰基極為豐富，具有抑制細(xì)胞凋亡，活性氧化還原系統(tǒng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等作用。
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在肝豆?fàn)詈俗冃灾委熤泄入赘孰目梢越j(luò)合細(xì)胞中的銅，并將其轉(zhuǎn)移到金屬硫蛋白（MT）中儲存，同時防止MT中半胱氨酸殘基的氧化，使更多MT半胱氨酸殘基僅用于金屬螯合。除以上作用之外，谷胱甘肽還可以治療肝豆?fàn)詈俗冃砸鸬母闻K損傷。
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來源：The role of glutathione in copper metabolism and toxicity
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國內(nèi)以谷胱甘肽、D-青霉胺、二巰丁二酸作為對照治療Wilson病，3個藥物的有效率相當(dāng)，而谷胱甘肽的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)少于二巰丁二酸和D-青霉胺。
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飲食注意及預(yù)后
對于Wilson病患者患者日常應(yīng)該避免攝入含高濃度銅的食物，如：動物內(nèi)臟、豆類、貝殼類、堅果、巧克力、鴨鵝肉等，不用銅制的餐具及用具。如果日常飲用的是井水或通過銅管運(yùn)輸?shù)乃?，?yīng)檢查其含銅量，如果水的銅含量高，建議使用凈水系統(tǒng)。
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Wilson病患者需要進(jìn)行長期規(guī)范的限銅抗銅治療，作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長；如果不遵醫(yī)囑、隨意服藥或自行中止治療，很可能會出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并可能在短期內(nèi)發(fā)生終末期肝病或嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡。
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參考文獻(xiàn)：
1.中國肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南（2021年版）
2.肝豆?fàn)詈俗冃栽\療指南（2022年版）
3.賈繼東,歐曉娟等.《2022年美國肝病學(xué)會實踐指導(dǎo)：肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷和治療》意見要點(diǎn)[J],臨床肝膽病雜志,2022,38(12):2709-2711.
4.Anna Jopowicz,Beata Tarnacka.Neurological Wilson’s Disease Signs—Hepatic Encephalopathy or Copper T oxicosis? Diagnostics (Basel).2023,13,893.
5.張波,楊雄杰等.谷胱甘肽片治療肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床研究[J],中國新藥與臨床雜志,2011,30(3):199-202.
6.Anna C , Tomasz L et al.Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease.Nat Rev Dis Primers; 2018,4(1): 21.
7.Freedman JH, et al.The role of glutathione in copper metabolism and toxicity. J Biol Chem. 1989.
